Дослідники медичного коледжу Бейлора розробили експериментальний препарат під назвою CS18, який може допомогти лікувати пухлини, які стали стійкими до лікування. Це дослідження науковий прогреснадає первинні докази на підтримку подальшого дослідження CS18 як потенційного майбутнього лікування раку.

«Стійкість до лікування є основною перешкодою для досягнення ефективного та тривалого лікування раку», — сказав відповідний автор Вей-Чінг Лін, доктор філософії, професор медицини, гематології та онкології та молекулярної та клітинної біології в Університеті Бейлора. «Хоча деякі методи лікування спочатку ефективні, у багатьох пацієнтів з часом рецидив, оскільки ракові клітини активують компенсаторні конвергентні біологічні шляхи для подолання токсичних ефектів лікування та сприяння виживанню».

Орієнтація на мережі виживання раку

Замість того, щоб зосереджуватися на одному шляху розвитку раку, дослідники вирішили розробити ліки, які могли б впливати на широкий спектр контрольних центрів, залучених до багатьох процесів, що сприяють раку, одночасно. Їх мішенню є топоізомераза IIβ-зв’язуючий білок 1 (TopBP1), який дослідницька група називає «біологічним комутатором», оскільки він допомагає контролювати численні шляхи, пов’язані з ростом і виживанням раку.

Дослідники хотіли визначити, чи призведе порушення цієї центральної контрольної точки до тривалості реакції на лікування та допоможе подолати резистентність.

«З усіх «біологічних перемикачів» у TopBP1 перемикачі BRCT7/8 взаємодіють з декількома ключовими регуляторами росту раку, включаючи MIZ1, супресор MYC, що викликає рак, мутантний p53, який може набувати функцій, що сприяють розвитку раку, і PLK1 і CIP2A, білки, які допомагають раковим клітинам виживати та ділитися», — сказав Лін, співробітник Університету Бейлора Ден Л. Дункан. Комплексний онкологічний центр. «Взяті разом, ці різноманітні ролі позиціонують TopBP1-BRCT7/8 як перспективну мішень для втручання».

Розробка CS18

Щоб знайти сполуки, які можуть блокувати BRCT7/8, дослідники використовували комбінацію комп’ютерного моделювання та лабораторних експериментів для перевірки тисяч хімічних речовин. Цей пошук виявив сполуку, відому як 3B6.

Потім команда модифікувала 3B6 і випробувала численні версії молекули, зрештою визначивши CS18 як найефективнішого кандидата.

«Коли CS18 зв’язується з BRCT7/8, він знижує активність MYC і мутантного p53, що сприяє розвитку раку, знижує активність білків, які беруть участь у відновленні ДНК, і підвищує ймовірність того, що ракові клітини загинуть», — сказав Лін. «Крім того, CS18 підвищив активність генів, які запобігають неконтрольованому росту раку. Загалом, схоже, CS18 знижує деякі захисні функції, які допомагають раковим клітинам протистояти лікуванню».

Тест CS18 на кілька видів раку

Дослідники підтвердили ці ефекти для кількох типів ракових клітин, включаючи потрійний негативний рак молочної залози, рак яєчників, аденокарциному легенів, плоскоклітинний рак легенів і гострий мієлоїдний лейкоз. CS18 також був менш токсичним для неракових клітин.

Цей результат був особливо помітним, коли CS18 комбінували з уже використаними протипухлинними препаратами. Поєднання CS18 з такими методами лікування, як інгібітори PARP і осимертиніб, може вбивати ракові клітини ефективніше, ніж будь-яке лікування окремо.

«Для клітин раку легенів, які вже були стійкі до осимертинібу, додавання CS18 відновило чутливість клітин до осимертинібу та збільшило загибель ракових клітин», — сказав Лін. «На тваринних моделях ми спостерігали значне зниження росту пухлини без значної втрати ваги чи інших ознак токсичності».

Потенційні стратегії боротьби зі стійкістю до ліків

На основі цих висновків дослідники припускають, що CS18 вимагає подальшого розвитку як потенційного компонента комбінованої терапії раку. Такі методи лікування можуть допомогти запобігти виникненню резистентності або зробити резистентний рак знову чутливим до лікування.

Інші учасники дослідження включають Фан-Цир Лін, Кан Лю, Ян Сяо, Лідію А. Вільгельмс Гаран і Хелену Фоллі-Коссі з Медичного коледжу Бейлора. Shwu-Jiuan Lin є філією Медичного університету Тайбея.

Це дослідження було підтримано грантами Національного інституту охорони здоров’я (R01CA203824, R01CA269971, T32CA174647 і T32GM136560) і грантами Міністерства оборони (W81XWH-18-1-0329, W81XWH-19-1-0369, W81XWH-22-1-0226, W81XWH-22-1-0534 і HT9425-24-1-0045). Подальша підтримка була надана нагородою Пілотного центру лікування раку яєчників Рівкіна та грантом Міністерства науки і технологій Тайваню (MOST 107-2635-B-038-001).