Мезотеліома – це рідкісний, агресивний рак, який найчастіше пов’язаний із впливом азбесту. При вдиханні азбестові волокна можуть потрапити в легені, викликаючи хронічне запалення, яке з часом може призвести до раку через десятиліття.

Приблизно у 30 000 людей у ​​всьому світі щороку діагностують мезотеліому. Варіанти лікування залишаються обмеженими. Імунотерапія та хіміотерапія можуть допомогти деяким пацієнтам, але хворобу залишається дуже важко контролювати. Пацієнти, багато з яких раніше працювали в таких галузях, як суднобудування, нафтопереробка та виробництво азбесту, мають середню тривалість життя приблизно 12 місяців. 5-річна виживаність становить приблизно 10%.

«Це хвороба зі значною незадоволеною медичною потребою», — каже Браян Канніфф, професор Університету Вермонта.

Тепер дослідження, опубліковане в спілкування з природою Канніфф, дослідник UVM Вікторія Гібсон і команда міжнародних співробітників описують незвичайну стратегію, яка може забезпечити новий спосіб лікування мезотеліоми та потенційно інших форм раку.

У фазі 1 клінічного випробування, спонсорованого компанією RS Oncology, LLC, пацієнтам із рецидивом мезотеліоми застосовували експериментальний препарат, який уповільнив прогресування захворювання у 67% учасників. У деяких пацієнтів пухлини також зменшилися. Препарат, як правило, добре переносився, і критично хворі пацієнти в дослідженні жили довше, ніж ті, хто отримував стандартне лікування.

Перетворення захисної системи раку на слабку ланку

Клітини мезотеліоми, як і багато ракових клітин, виробляють аномально високий рівень активних форм кисню, нестабільних молекул, які можуть пошкодити клітини. Ці молекули виробляються частково через високоактивний метаболізм пухлинних клітин.

Щоб вижити в стресовому середовищі, ракові клітини збільшують виробництво антиоксидантних ферментів, які допомагають нейтралізувати шкідливі молекули. Одним із цих ферментів є пероксиредоксин 3 (PRX3), який функціонує в мітохондріях, структурах, які виробляють більшу частину енергії клітини.

Дослідники UVM вирішили змінити звичну логіку стратегій проти раку на основі антиоксидантів.

Вчені роками перевіряли, чи може збільшення кількості антиоксидантів зменшити кількість активних форм кисню та допомогти боротися з раком. Багато з цих клінічних випробувань виявились невдалими, а деякі дослідження показали, що посилення антиоксидантів може справді сприяти росту пухлин.

Натомість команда UVM запитала, що станеться, якщо ракові клітини позбавять одного з найважливіших антиоксидантних захистів.

Їхній підхід зосереджений на блокуванні PRX3. Без цього захисного ферменту окислювальний стрес накопичується в пухлинних клітинах, поки пошкодження не стає величезним.

Антибіотики, які перевантажують пухлинні клітини

Експериментальні методи лікування, розроблені RS Oncology, були розроблені на основі відкриттів, зроблених в UVM. Тіострептон, природний антибіотик, використовується для вимкнення PRX3.

Блокування ферменту призводить до накопичення перекису водню в мітохондріях пухлинних клітин, що зрештою спричиняє загибель клітин.

Ракові клітини можуть бути особливо вразливими до цієї стратегії, оскільки вони вже виробляють більше активних форм кисню, ніж нормальні клітини. PRX3 також швидше перетворюється в пухлинні клітини, потенційно дозволяючи лікування більш вибірково впливати на рак з меншим впливом на здорові тканини.

Лабораторні експерименти дали додаткові докази того, що PRX3 важливий для виживання мезотеліоми.

Коли дослідники повністю видалили PRX3 з клітинних ліній пухлини мезотеліоми, функція мітохондрій була порушена, ріст клітин різко сповільнився, і ракові клітини не змогли утворювати пухлини в дослідженнях на тваринах.

Інші дослідницькі групи також показали, що видалення PRX3 у здорових мишей не має негативних наслідків. Це відкриття є важливим, оскільки мітохондрії виконують важливі функції майже в усіх клітинах, і деякі вчені сумніваються, чи можна безпечно націлювати їх.

«Хтось підійде до нас на конференції і скаже, що мітохондрії надто важливі, щоб націлюватися на них», — каже Гібсон. «Докази того, що нокаут PRX3 у мишей не призводить до шкідливих фенотипів, підтверджують наш підхід».

Іншими словами, дослідники показали, що навіть коли ген, відповідальний за виробництво PRX3, був видалений, миші все ще могли розвиватися та нормально функціонувати.

Від лабораторії UVM до пацієнтів

Наукова основа для цього лікування почалася в онкологічному центрі UVM приблизно в 2015 році.

Після того, як перші експерименти з тіострептоном показали багатообіцяючі результати, дослідники допомогли заснувати RS Oncology, приватну фармацевтичну компанію, створену для впровадження відкриттів UVM у клінічні випробування. Браян Канніфф, доцент кафедри патології та лабораторної медицини Лернерської школи медицини університету, є головним науковим співробітником компанії.

Дослідницька група зрештою перетворила тіострептон у клінічну композицію під назвою RSO-021.

З 2022 по 2023 роки дослідники тестували RSO-021 у фазі 1 клінічних випробувань у Великобританії. Дослідження проводилося під наглядом MHRA, британського еквівалента FDA.

Лікування вводиться безпосередньо в грудну клітку через катетер, який багато пацієнтів з мезотеліомою вже мають на місці для «плевральних випотів», скупчення рідини в просторі між легенями та грудною стінкою.

Приблизно у 90% пацієнтів з мезотеліомою розвивається плевральний випіт.

Доставляючи ліки локально, лікарі можуть концентрувати ліки поблизу пухлини, одночасно зменшуючи кількість препарату, що циркулює в інших частинах тіла.

Ранні випробування показують результати, які сприяють виживанню

Доза 90 міліграмів відповідала цілям щодо безпеки та переносимості у першій фазі дослідження, без жодної смерті пацієнтів, пов’язаної з препаратом.

Дослідники також виявили в тканинах пацієнтів докази того, що RSO-021 досягав своєї біологічної цілі. Результати підтвердили, що механізми, які раніше спостерігалися в клітинах і мишах, також відбуваються в пухлинах людини.

Середня виживаність без прогресування становила 4,2 місяця, що було подібно до існуючих методів лікування.

Дослідників ще більше надихнула загальна виживаність. Рівень виживаності для 15 пацієнтів, включених до когорти, був кращим, ніж зазвичай при доступних на даний момент методах лікування. Канніфф сказав, що відкриття потенційно «змінить правила гри».

«Наші загальні дані про виживаність дуже обнадійливі, і ми очікуємо, що вони залишаться в силі, оскільки кількість пацієнтів зростатиме», — сказав Канніфф.

Висновки також свідчать про те, що RSO-021 може робити більше, ніж безпосередньо вбивати ракові клітини. Вони також можуть змінити імунне середовище навколо пухлин таким чином, щоб допомогти імунній системі атакувати або пригнічувати рак.

«Наш препарат має як цитотоксичну активність, яка може вбивати пухлинні клітини, так і імуномодулюючу здатність, яка може модулювати імунну систему для боротьби з пухлинами», — сказав Канніфф.

Фаза 2 клінічних випробувань наразі завершена. Дослідники планують представити свої результати на цьогорічному глобальному онкологічному конгресі.

Розширення нашої стратегії за межі мезотеліоми

Зараз дослідження ведуться в кількох напрямках.

Вчені UVM і RS Oncology співпрацюють з Університетом Лестера та іншими установами Великобританії для розробки інгібітора PRX3 другого покоління з покращеною розчинністю.

Майбутні версії можна буде використовувати як пероральні таблетки, що полегшить лікування та розширить його використання за межі мезотеліоми.

В УВМ Гібсон, провідний автор нового дослідження, продовжує свої дослідження як постдокторант. Вона допомагає розпочати дослідження тіострептону при злоякісних пухлинах очеревини, включаючи мезотеліому, рак шлунка та інші види раку шлунково-кишкового тракту.

Дослідження проводиться у співпраці з Конором О’Нілом, хірургічним онкологом з онкологічного центру UVM та UVM Health.

“Ми вважаємо, що цей механізм можна застосувати до інших видів раку”, – сказав Канніфф.

Для Гібсона те, що дослідження перейшли від лабораторних експериментів до експериментів на людях, додало проекту глибоко особистого виміру.

«У мене завжди було бажання допомагати людям, тому що я вважаю, що кожна людина стикається з раком у певний момент свого життя, будь то вона сама, друг чи член сім’ї», – сказала вона.

Тим не менш, вона була здивована, коли член сім’ї зв’язався з лабораторією, щоб зареєструвати його вмираючого батька в клінічному випробуванні.

«Ми просто працюємо з клітинами в лабораторії цілий день, і той факт, що ми впливали на людей і що вони хотіли брати участь у цьому клінічному випробуванні, був для мене вражаючим», — згадувала вона.