Нове дослідження відкриває проривне вікно для запобігання метастазам у мозок

Метастази, процес, за допомогою якого пухлини поширюються по всьому тілу, пов’язані з більшістю смертей від раку. Група метастазів у головному мозку в Іспанському національному дослідницькому центрі раку (CNIO) досліджувала ранні стадії метастатичних клітин, що утворилися у віддалених органах, і виявила перехідну стадію, під час якої ці метастатичні види стають особливо вразливими.

Дослідники також показали на зразках метастазів у мозок миші та людини, що ці мікрометастази можна усунути за допомогою трьох препаратів, два з яких уже схвалені для інших показань.

Це дослідження сьогодні ракові клітини. Це результат дослідження, розпочатого понад шість років тому під керівництвом Мануеля Вальєнте, керівника групи метастазів у мозок CNIO. У ньому взяли участь понад 70 співавторів з приблизно 20 установ Іспанії, Великобританії, Німеччини, Франції та США.

Це дослідження має потенційні клінічні наслідки, а також ідентифікує раніше невідому стадію розвитку метастазів. На думку авторів, ця стаття відкриває можливості для стратегій запобігання рецидивам метастазів після хірургічної резекції, а також вказує на одну з давніх цілей онкології: боротися з метастазами на ранній стадії, до того, як вони ще викликають симптоми, для ефективного запобігання їм.

Однак це поки що неможливо, оскільки наразі немає діагностичних тестів, які могли б виявити мікрометастази, і немає біомаркерів, які могли б достовірно ідентифікувати пацієнтів групи ризику. Але виявлення вразливої ​​стадії метастатичного насіння «відкриває можливість атакувати хворобу до того, як з’являться симптоми», — сказав Валіенте. «Це початок змагань із запобігання метастазам».

Це дослідження сьогодні ракові клітинизаявив: «Ці висновки розкривають існування раніше невідомої адаптивної фази під час метастатичної колонізації та ідентифікують вразливі місця, які можна використати для запобігання прогресуванню та рецидиву метастазів у мозок».

«Пауза проліферації» робить мікрометастази вразливими

Раніше було відомо, що ракові клітини, які колонізують інший орган (наприклад, мозок), повинні адаптуватися до середовища, яке дуже відрізняється від середовища пухлини, в якій вони виникли, наприклад пухлини легенів, грудей або шкіри. Це нове середовище настільки жорстке, що багато метастатичних клітин гинуть під час процесу адаптації.

Нове дослідження показало, що вижилі пухлинні клітини вступають у період, який автори називають фазою спокою. На цій стадії метастатичні клітини шукають шляхи виживання в новому середовищі і тимчасово відмовляються від агресивної поведінки.

Хоча це дослідження було зосереджено на метастазах у мозок, автори припускають, що вразливі стадії, які вони виявили, можуть бути спільними для більш широких метастатичних процесів, які вони планують досліджувати в майбутніх дослідженнях.

Молекулярні мішені вже затверджених ліків

Це дослідження описує молекулярні механізми, що лежать в основі цього періоду відносної бездіяльності, і те, як клітинам на ранніх стадіях метастазування запобігають адаптації до нового середовища та відмирання.

Аналіз біології цих мікрометастазів, які клінічно не виявляються, виявив діючі молекулярні механізми. Оскільки вже існують препарати, які націлені саме на ці молекули, ми протестували три з них на моделях тварин. Вони були ефективними, усуваючи мікрометастази до того, як вони розвинулися у метастази, які можна виявити. »

Мануель Валіенте, керівник групи CNIO Brain Metastasis Group

На додаток до експериментальних досліджень на мишах, група Валіенте перевірила свої висновки, використовуючи тканини людини з двох великих дослідницьких консорціумів.

зразки розтину були важливими

Одним з них є британський консорціум PEACE, сховище зразків пухлин, взятих у пацієнтів після смерті. Це виявилося особливо цінним, оскільки розтин є єдиним способом ідентифікації мікрометастазів.

«Завдяки PEACE ми змогли вивчити метастази, які були надто малі, щоб їх виявити у пацієнтів. Це цінно саме по собі, тому що ми вперше змогли оцінити молекулярний профіль людських мікрометастазів, коли вони колонізують мозок», — говорить Валієнте.

Після перевірки молекулярних механізмів, виявлених у мишей у зразках пацієнтів, група CNIO почала тестування терапії на зразках живих людей через іспанський консорціум RENACER, Національну мережу метастазів у мозок, засновану в 2021 році Мануелем Вальєнте. RENACER базується на пацієнтах, які надали метастатичну тканину, видалену під час нейрохірургії, тобто ці зразки були взяті з повністю розвинених метастазів.

Маріам Джамал Ханджані, головний дослідник дослідження PEACE, сказала: «Метастази раку в мозок можуть мати руйнівні наслідки для пацієнтів, але мало що відомо про біологію цього процесу на ранніх стадіях».

«Це дослідження має потенціал змінити нашу здатність втручатися за допомогою таргетних препаратів для запобігання прогресуванню мікроскопічних ракових пухлин у мозку, тим самим покращуючи результати та якість життя пацієнтів. Це дослідження також блискуче демонструє, як ми можемо вчитися на зразках пацієнтів PEACE і перетворити дослідження на життєздатні можливості лікування в майбутньому», — додав Джамал Ханджані.

Клінічне значення для профілактики рецидивів після операції

На пізніших етапах дослідження дослідники також показали, що молекулярні процеси, які відбуваються під час вразливої ​​фази мікрометастазів, подібні до тих, що спостерігаються на передньому краї або фронті інвазії встановлених метастазів, особливо в метастатичних клітинах, які прикріплюються та поширюються на стінки кровоносних судин навколо метастазів.

Це означає, що це дослідження також може мати наслідки для запобігання рецидиву після операції.

«Наше попереднє дослідження (Zhu et al., EMBO молекулярна медицина) припустив, що клітинний механізм, залучений до ініціації метастазів, також активний на інвазивному фронті встановлених метастазів», – пояснює Валіенте.

Тепер це підтверджено. «Якщо ми використовуємо ліки, які ефективно зупиняють ріст, ми можемо блокувати інвазивну передню лінію метастазування у людей», — каже Валіенте. Він додав: «Це відкриття свідчить про те, що ми можемо вирішити проблему та випробувати профілактичну терапію в клінічно значущих ситуаціях, коли наразі немає чіткої стратегії лікування для запобігання рецидиву після операції».

Середньострокові клінічні випробування

Середньострокова та довгострокова мета групи CNIO полягає в тому, щоб розпочати клінічні випробування для оцінки ефективності досліджуваного препарату для запобігання метастазам у мозок.

Наразі дослідники зосереджуються на підготовчій роботі, необхідній для визначення того, яка комбінація препаратів, які будуть використані, матиме найбільший терапевтичний ефект.

Група Валіенте також працює над визначенням біомаркерів, які можуть виявляти мікрометастази, які неможливо визначити за допомогою існуючих методів.

«Комбінації біомаркерів і ліків, ефективні проти мікрометастазів, спрямовані на запобігання прогресуванню до стадії, яка має клінічний вплив на пацієнтів».

Широкий спектр кооперативної діяльності

Це комплексне дослідження стало можливим завдяки національній та міжнародній співпраці за участю багатьох установ.

Національний центр аналізу геному (CNAG) у Барселоні провів in situ одноклітинний аналіз зразків пацієнтів.

Центр дослідження раку Національного інституту раку в Бетесді та Південно-західний медичний центр UT у Далласі розробили нову модель метастатичного захворювання мозку, яке представляє найпоширеніші первинні пухлини.

Дрезденський технологічний університет Німеччини провів дослідження, щоб відобразити кілька білків у зразках тканин.

Інститут нейронаук CSIC-UMH в Аліканте зробив внесок у відеомікроскопічний аналіз клітин, що ініціюють метастази в мозку.

Університет Кантабрії зробив внесок у аналіз за допомогою електронної мікроскопії.

Британський Інститут Френсіса Кріка та Університетський коледж Лондона через консорціум PEACE дозволили ідентифікувати та охарактеризувати мікрометастази в мозку людини.

Оксфордський університет у Великій Британії та Університет Кастилії-Ла-Манчі зробили внесок у математичне моделювання еволюції метастазів у мозок.

Консорціум RENACER зробив можливим оцінити стратегії лікування на зразках метастазів у мозок людини.

Нарешті, кілька відділів CNIO, Біобанк CNIO та Лабораторія метастазування головного мозку CNIO зробили внесок у це дослідження та координували його.